新冠病毒感染是否能提供持久的免疫力？

　　這可能是戰(zhàn)勝這場流行病的關鍵

　　但需要更多的數(shù)據(jù)來確定

　　抗體檢測會成為“游戲規(guī)則改變者”嗎？

　　本刊記者/彭丹妮

　　發(fā)于2020.4.27總第945期《中國新聞周刊》

　　4月22日，中共中央政治局常委、國務院總理、中央應對新冠肺炎疫情工作領導小組組長李克強主持召開領導小組會議。會議指出，做好常態(tài)化防控要提升檢測能力，大規(guī)模開展核酸和抗體檢測。這有利于精準防控、維護群眾健康、推動全面復工復產(chǎn)。

　　以檢測新冠感染者免疫反應標志物為目的的抗體檢測，被英國首相鮑里斯·約翰遜稱為“游戲規(guī)則改變者”；有媒體把抗體測試看作抗擊新冠肺炎疫情的最新一條戰(zhàn)線。事實上，眾多公衛(wèi)專家和政策制定者正在把新冠疫情結束的希望押注在一件事情上——人體自身的免疫力。在疫苗短期內尚無法指望之前，“群體免疫”“免疫證書”等提法體現(xiàn)了這種對人體自身免疫力的期待。

　　所謂“群體免疫”，根據(jù)美國哈佛大學流行病學教授馬克·利普西奇的解釋，如果感染確實在大多數(shù)或所有個體中產(chǎn)生免疫，而且這種免疫保護持續(xù)一年或更長時間，那么在任何特定人群中，感染人數(shù)的增加將導致所謂“群體免疫”的建立。

　　中國疾控中心艾滋病首席專家、國家衛(wèi)健委傳染病標準委員會委員邵一鳴介紹說，通過病原體自然感染獲得的免疫力，通常比接種疫苗的更強。比如，得天花可獲得終身免疫力，而接種疫苗獲得的免疫力會消退，需要每十年再接種一次。不過，通過感染天花病毒獲得免疫力的代價是20％~50％的病死率，而接種疫苗則僅有輕微的副作用。

　　然而，無論是“群體免疫”，還是討論將抗體檢測陽性者的“免疫證書”作為其復工的通行證，一個根本問題是，人體感染新冠病毒痊愈后，是否能有足夠和持久的免疫力？更具體地說，一個新冠病毒感染痊愈患者，其體內的抗體滴度足以保護其不被再次感染嗎？如果可以，這種保護能持續(xù)多長時間？

　　“政策制定者假設抗體的存在意味著保護，但目前尚無足夠的科學證據(jù)支持這一結論。的確，在大多數(shù)病毒性疾病中，抗體的存在與免疫力之間存在相關性，但也有例外，艾滋病毒患者體內有抗體，但終生受病毒感染。”哈佛大學醫(yī)學院教授大衛(wèi)·沃特在回復《中國新聞周刊》的采訪時表示。

　　抗體檢測的期待與挑戰(zhàn)

　　邵一鳴解釋說，建立傳染性疾病的群體免疫很不容易，平均傳播系數(shù)或基本再生數(shù)R0值越高，難度越大。近似地用簡化公式1- 1/R0來計算建立群體免疫所需免疫的人口比率，那么，例如麻疹的R0為16，即需要給93.75％的人口接種麻疹疫苗，才能建立預防麻疹的群體免疫。對于新冠病毒來說，需要實現(xiàn)免疫的人群比例通常被認為在60％~70％之間。

　　抗體檢測正成為后疫情時期最重要的行動之一。WHO牽頭的一項名為“團結II”的專項研究將在4月中旬啟動，在全球至少6個國家內進行抗體檢測。在美國，一項大規(guī)模的血清調查已經(jīng)在其6個大城市中展開。

　　中國疾控中心也已啟動全國范圍內的新冠病毒血清流行病學抽樣調查，包括北京、遼寧、上海、江蘇、浙江、湖北、廣東、四川、重慶等全國9省市及武漢市，目的是確定居民體內是否已經(jīng)產(chǎn)生抗體，以評估人群中無癥狀感染者的規(guī)模和免疫水平。其中，武漢市居民血清抽樣流行病學調查已于4月14日啟動，檢測人數(shù)達到1.1萬人，并且檢測結果將于4月22日前形成調查分析報告。

　　在德國，國家實驗室亥姆霍茲感染研究中心的研究人員3月27日稱，在接下來的幾周內，將會進行幾十萬次抗體檢測，并可能給已經(jīng)產(chǎn)生抗體的人發(fā)放“免疫證書”，以便他們可以不再受封鎖政策的限制。4月9日，德國開始了歐洲首個大規(guī)?？贵w測試項目，地點在德國疫情最嚴重的地區(qū)之一海因斯貝格，樣本為1000人。

　　馬克·利普西奇認為，新冠病毒的感染病例可能比報道的要多得多，如果確實如此，那么新冠病毒的群體免疫建立可能比已知的更快。美國一家研究機構在馬薩諸塞州街頭隨機測試路人新冠病毒，選取了200人進行測試，結果發(fā)現(xiàn)三分之一的參與者新冠病毒檢測都是陽性，而且多數(shù)是無癥狀感染者。美國斯坦福大學4月17日在medRxiv上公布的一項抗體調查結果發(fā)現(xiàn)，對加州圣克拉拉郡3300人的血液樣本進行檢測發(fā)現(xiàn)，每66人中就有1人感染，陽性率為1.5％?；诖?，研究認為實際感染新冠病毒的人數(shù)可能是官方所預測數(shù)字的50到85倍。

　　許多國家寄希望于這類檢測能夠幫助掌握這場大暴發(fā)真正的流行程度，并知曉誰已經(jīng)對新冠病毒產(chǎn)生了免疫力可恢復到正常生活——但這個邏輯鏈里的第一個關鍵環(huán)節(jié)在于，檢測結果必須準確，但情況并不樂觀。

　　多位專家指出，抗體檢測的“假陽性”，亦即特異性差，尤其值得警惕，因為這會讓那些實際上沒有抗體的人誤認為自己具有免疫力，而在社會生活里自由出入。“抗體檢測假陽性高是普遍存在的問題，對于新冠來說，這個問題會有多嚴重還不知道，因為缺乏數(shù)據(jù)。”賓夕法尼亞大學醫(yī)學院副教授張洪濤說，比如腸胃道的冠狀病毒很常見，而且癥狀不明顯，所以檢測陽性的人無法判斷是否由于這些冠狀病毒導致的交叉陽性。

　　在英國，政府3月下旬從幾家公司訂購了350萬份檢測試劑后，卻發(fā)現(xiàn)這些檢測試劑沒有一個表現(xiàn)得令人滿意。英國牛津大學皇家醫(yī)學教授約翰·貝爾（John Bell）在學校官網(wǎng)發(fā)表的文章指出，他們一直在對商業(yè)抗體檢測試劑進行準確性驗證，結果目前沒有哪一個能達到驗證標準，發(fā)現(xiàn)許多“假陰性”和“假陽性”問題。在其他國家，比如西班牙，已經(jīng)出現(xiàn)把檢測試劑送回廠家的情況，因為它們不能正常使用。

　　抗體質量比檢測結果更重要

　　即便拿到一個準確的抗體檢測結果，除了知道有無抗體，免疫力需要更多衡量標準。

　　抗體又稱免疫球蛋白Ig，是被免疫系統(tǒng)用來鑒別與中和外來病原體的Y形蛋白質，有兩個亞型：IgG和IgM。IgM，是病毒急性或近期感染的重要指標，多在發(fā)病3~5天后開始出現(xiàn)陽性，慢慢地，IgG抗體的數(shù)量會更多，這種抗體在感染后10~15 天產(chǎn)生，可在血液循環(huán)中保持較長時間存在。

　　盡管所有的抗體大體上都很相似，但在Y形蛋白質分叉的兩個頂端有一小部分可以發(fā)生高達百萬種以上非常豐富的變化，該位置就是抗原結合位。每一種特定的變化，可以使該抗體和某一個特定的外來目標——抗原相結合。當遭遇新冠病毒時，人體內產(chǎn)生的抗體可以結合該病毒不同的特定抗原，但大多數(shù)抗體并沒有抗病毒的作用。具體來說，能結合病毒與人體細胞相結合的那個部位的抗體，叫中和抗體，也是最有效的抗體；能結合病毒該區(qū)域以外區(qū)域的一些抗體，它很可能可以結合到病毒上，但不一定有保護作用。

　　根據(jù)目前已有的研究，新冠病毒上與人體細胞相結合的地方，應該是在其刺突糖蛋白S蛋白的受體結合域（RBD）上。對此，美國賓夕法尼亞大學醫(yī)學院副教授張洪濤形象地比喻說，如果把“S蛋白”理解為病毒進入人體細胞的鑰匙，那么中和抗體就相當于一塊可以糊在鑰匙頂端的口香糖，那些非中和抗體則可能是糊在鑰匙其他部位，無法阻止鑰匙開鎖。

　　也就是說，“并非檢測出了抗體就都是中和抗體，只有高水平的中和抗體才是最重要的，對人體起保護性的可能性更大。”毛巖（化名）是國內一家著名公衛(wèi)機構的新發(fā)傳染病專家，他帶領的團隊也是此次疫苗研發(fā)的參與團隊之一。

　　但目前絕大多數(shù)抗體檢測都無法直接檢測中和抗體，因為這樣的檢測試劑開發(fā)起來更加復雜，沒有得到廣泛應用。“很難。”張洪濤說，要想知道答案只能做體外實驗，將抗體與病毒相混合，然后再去感染細胞，如果發(fā)現(xiàn)無法實現(xiàn)感染，那么這個抗體就是中和抗體，但是這只能在一定防護級別的實驗室實現(xiàn)。

　　有多少人有中和抗體？美國藥物化學家德瑞克·羅威說，這是另一個人們并不確切知道的關鍵數(shù)據(jù)。清華大學醫(yī)學院院長董晨的研究領域是免疫學。3月20日，以他為第一作者的一篇預印版論文收集了近期脫毒出院的COVID-19患者的血液樣本，觀察到了患者體內有新冠病毒特異性抗體和T細胞。董晨向《中國新聞周刊》介紹，以清華大學附屬垂楊柳醫(yī)院收治的14位輕癥病人為樣本，他們希望了解從感染變?yōu)闊o感染過程中，康復者產(chǎn)生了怎樣的免疫應答。結果發(fā)現(xiàn)，14個人都有抗體反應，其中13個人產(chǎn)生了中和抗體。

　　類似地，來自北京市疾控中心、首都醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院等單位的研究者4月18日發(fā)表的預印版論文，通過對70個住院病人和恢復期病人的117份血液樣本分析發(fā)現(xiàn)，在癥狀出現(xiàn)20天以后，直到53天，全部樣本中都能檢測到中和抗體。

　　但中和抗體的濃度似乎存在個體差異。根據(jù)復旦大學和上海公共衛(wèi)生臨床研究中心等機構4月10日在預印版網(wǎng)站medRxiv上發(fā)表的一篇論文，對175名康復的輕癥患者出院前的血清中和抗體滴度研究發(fā)現(xiàn)，有30％的患者產(chǎn)生的抗體滴度非常低，其中，有10名康復患者體內的抗體滴度未達到可檢出的最低極限值。同時，個體之間的抗體滴度差異很大，年輕患者的水平遠低于老年患者。

　　德瑞克·羅威認為，復旦大學的這項研究可能意味著除了關鍵的抗體和記憶性免疫細胞，康復者免疫系統(tǒng)的其他部分在清除病毒方面發(fā)揮了更大的作用。但他也強調，很多人都在談論類似“免疫證書”的事情，以期在接種疫苗之前，能明確哪些人可以復工。但這樣的研究結果告訴我們，這將是一個復雜的過程——一件可能不像很多人所希望的那樣明晰的事情。

　　毛巖則認為，檢測單一時間點的抗體水平價值不是特別大，因為無法知道每個人抗體水平不同時間點的動態(tài)曲線，因此不足以判定被檢測對象抗體的高低與免疫應答水平。

　　“我們目前無法判斷這個人是否會再次被感染，因為目前并不明確到了冬天病毒是否已經(jīng)產(chǎn)生變異。”清華大學藥學院院長丁勝告訴《中國新聞周刊》，“由于很多未知因素的存在，僅僅根據(jù)一個人體內的抗體水平不足以得出一個確定性的結論，但這個信息對未來的防疫工作是十分必要的。”

　　不過，董晨認為可靠的抗體檢測很有意義，一方面，它可以幫助公衛(wèi)專家摸清楚人群中流行的情況到底如何，尤其是輕癥與無癥狀感染者到底有多少；另一方面，它可以知道人群中產(chǎn)生抗體的比例，幫助未來疫苗接種時回答“應該給什么樣的人群打疫苗”“大概多大的接種范圍”這樣的問題。

　　免疫力能維持多久

　　過去有關冠狀病毒病原體的免疫反應得出的是相互矛盾的結果。除了新冠病毒外，β屬冠狀病毒屬還包括SARS、MERS和其他兩種人類冠狀病毒OC43和HKU1，其中后兩者被認為是普通感冒的第二大最常見原因。當人們感染OC43和HKU1時，他們的免疫能力只能維持不到一年。相比之下，SARS病毒引起的免疫力持續(xù)的時間要長得多。

　　《細胞》雜志上的一篇綜述文章指出，感染人類冠狀病毒并不總是誘發(fā)長期抗體反應。攻毒研究顯示，感染者痊愈一段時間后，再次暴露在同一種病毒時出現(xiàn)癥狀輕微的二次感染是有可能的；感染SARS和MERS個體的抗體滴度通常在2~3年后下降。

　　不過，美國愛荷華大學微生物與免疫學教授斯坦利·珀爾曼在接受媒體采訪時說，他們從SARS患者身上提取了樣本，到今年為止，還可以檢測到抗體。但很難預測這些感染后存活下來的患者如果再次暴露在SARS中機體會有什么反應。他打賭，新冠病毒不會出現(xiàn)二次感染，但他無法猜測暴露過的人們身上的免疫力能持續(xù)多久。他還解釋說，從其他的呼吸道感染經(jīng)驗來看，肺部深處感染者通常可以避免二次感染。如果只是涉及上呼吸道的輕微的新冠感染，可能病人會表現(xiàn)得像引起感冒的普通冠狀病毒，也許可能出現(xiàn)再次感染。

　　新冠病毒會滑向哪一種可能性，對疫情有著深刻影響。4月14日，馬克·利普西奇與同事在《科學》雜志發(fā)表的文章模擬了新冠病毒的未來傳播態(tài)勢，其中免疫持續(xù)時間的長短是未來新冠疫情走向的重要參數(shù)，即，如果人體對新冠病毒的免疫力不是永久性的，則疫情很可能會進入到常規(guī)循環(huán)狀態(tài)，可能在未來五年內，每年、每兩年或不定期地出現(xiàn)。相反，如果這種免疫力是永久的，那么新冠病毒可能在引發(fā)一次重大疫情后，消失五年或更久。研究者們承認，他們的模型一個主要缺點，就是對已感染者的免疫力有多強以及能持續(xù)多久還知之甚少，因此眼下亟須對新冠患者的縱向歷時血清學抗體研究。

　　“現(xiàn)在要知道COVID-19抗體能持續(xù)多久還為時過早。根據(jù)活化的抗體類型和強度，可能抗體反應的持續(xù)時間從短到長都有。”哈佛大學醫(yī)學院教授大衛(wèi)·沃特告訴《中國新聞周刊》。

　　毛巖認為新冠免疫的持續(xù)性傾向于SARS和MERS的情況。因為免疫系統(tǒng)是以病原體對機體的損害程度作為衡量“出動”的標準。人冠狀病毒OC43和HKU1的自然宿主就是人，在人體只引起不嚴重的疾病即感冒，所以與人的免疫系統(tǒng)之間是非常輕微的對抗，以保持長期生存和共生關系，因而病毒在人群中一直傳播。但是像SARS這樣致病性強的病原體，毛巖說，它與免疫系統(tǒng)之間是“你死我活的斗爭”，所以會引起嚴重的對抗，相應地，免疫應答持續(xù)的時間就會越久。“這就是我們免疫系統(tǒng)最后進化出來的作用——它既保護我們的機體，但是也不輕易浪費。”

　　免疫反應的正反面

　　在免疫學的基礎還不甚牢固的情況下，如何看待政策制定者對于抗體檢測的熱情，董晨總結說，“它符合常識，但是按照科學的嚴謹性來說，缺乏一些證據(jù)。”這個常識，香港大學李嘉誠醫(yī)學院艾滋病研究所所長陳志偉解釋，來自傳統(tǒng)的免疫概念——很多感染某種病毒后的人，生存下來之后就會獲得免疫力，但仍有個別的病毒引起的免疫反應反而對身體有害。

　　2月中旬，中國醫(yī)藥集團下屬公司中國生物公告稱，“我們用康復者特異血漿臨床治療11例危重病人，治療效果顯著。”盡管這并非嚴格的臨床試驗結果，有專家表示，這也暗示了血漿里面的抗體還是有保護力的。但中國醫(yī)學科學研究院輸血醫(yī)學系一位研究人員對此指出，新冠病毒的抗體，國內外的基礎研究依然沒有足夠的證據(jù)表明它是保護性的。

　　目前這方面的證據(jù)被引用較多的是一個動物試驗。3月13日，中國醫(yī)學科學院秦川團隊在預印版平臺bioRxiv發(fā)表的未經(jīng)同行評審的論文發(fā)現(xiàn)，兩只再次暴露在新冠病毒中的猴子體重未減輕，體溫均短暫升高，但鼻咽和肛門拭子中病毒檢測為陰性。論文的結論是，被新冠病毒感染過一次的猴子，在康復后不太可能會被同樣的病毒再次感染。

　　毛巖告訴《中國新聞周刊》，免疫應答的兩面性很強。最典型的例子是登革熱疫苗。登革熱病毒有4型，如果注射的疫苗可以保護1型，下次人體對1型有保護力，但是面對2型登革熱病毒，這種免疫接種反而會加重感染，“一直以來大家都知道，登革熱的疫苗之所以難做，是因為疫苗必須同時很好地激活4種抗體型，如果其中有哪一型偏弱，將來就可能導致一個人感染加重。”

　　這種現(xiàn)象在專業(yè)領域被稱為抗體依賴的增強作用（ADE）。在冠狀病毒里，ADE問題也有過報道。毛巖指出，SARS中就有文獻發(fā)現(xiàn)，臨床中重癥病人的病情常跟其免疫應答的水平成正比。香港大學李嘉誠醫(yī)學院艾滋病研究所所長陳志偉一直在進行SARS疫苗相關的研究。2019年3月，他的團隊研究發(fā)現(xiàn)：將SARS疫苗誘導的特異性抗體先注射到恒河猴體內，然后注射SARS活病毒，由于這些抗體抑制了肺組織內巨噬細胞的損傷修復功能，從而導致嚴重的急性肺損傷。這項研究成果已在《JCI Insight》發(fā)表，引起學界廣泛關注。

　　“現(xiàn)在我們還不知道新冠疫苗是不是克服了ADE的問題，這是需要在最近密切觀察的。”陳志偉告訴《中國新聞周刊》，別看大家現(xiàn)在都在風風火火的說這些概念，過一段時間免疫了的人要是再感染這個病毒，情況會怎么樣還真不知道。

　　陳志偉說，因為中國疫情防控得力，絕大多數(shù)人沒有被真正感染，因此，如果病毒再次來襲，絕大多數(shù)人群還是要特別小心防護。但是他強調，這并不是說應該在第一波流行時獲得感染以建立免疫力，因為自然感染造成的代價太大了。

　　作為世界上最權威的免疫學團體之一，英國免疫學會在一封公開信中也表達了對群體免疫的謹慎態(tài)度：關于新冠病毒如何與人類免疫系統(tǒng)相互作用，以及這種免疫反應在當前扮演的角色，還有許多未知之處，例如，我們還不知道這種新病毒是否會像其他相關病毒一樣，在被感染人群中激發(fā)長期免疫，這方面迫切需要進行更多的研究。因此，首先要謹慎地預防感染。